블룸 증후군(BSyn)은 키가 작은 것이 특징인 희귀 유전 질환입니다. 주로 코와 뺨에 발생하는 햇빛에 민감한 발진, 경미한 면역 결핍, 감염에 대한 감수성 증가, 제2형 당뇨병과 유사한 인슐린 저항성, 가장 중요한 것은 다발성 암, 특히 백혈병, 림프종 및 위장 종양에 대한 감수성이 크게 증가한다는 것입니다. 진단에는 일반적으로 BLM 유전자의 변화를 식별하기 위한 특징적인 임상 특징 및/또는 분자 검사를 식별하는 것이 포함됩니다. BSyn은 상염색체 열성 패턴으로 유전되는데, 이는 사람이 BLM 유전자의 두 개의 변경된(돌연변이) 사본을 유전할 때 발생함을 의미합니다. 가장 흔한 BLM 돌연변이는 동유럽 유대인(Ashkenazi) 인구에서 높은 빈도로 인해 일반적으로 유대인 유전 질환에 포함됩니다. 블룸 증후군의 유전적 이상은 DNA 복구에 문제를 일으켜 수많은 염색체 파손과 재배열을 초래합니다. 비정상적인 DNA 복구는 암 위험 증가의 원인이 됩니다.
블룸 증후군 증상
삶의 모든 단계에서 BSyn의 가장 일관된 임상 특징은 키, 체중 및 머리 둘레에 영향을 미치는 낮은 성장입니다. 이 성장 결함은 출생 전에 시작되며 영향을 받은 태아는 일반적으로 재태 연령에 비해 정상보다 작습니다. 영향을 받은 남성의 평균 출생 체중은 1760g(범위 900-3189g)이었고 영향을 받은 여성의 평균 출생 체중은 1754g(범위 700-2892g)이었습니다. 그러나 신체 비율은 정상입니다. 영향을 받은 남성과 여성의 평균 성인 키는 각각 149cm(범위 128-164cm) 및 138cm(범위 115-160cm)입니다. BSyn을 가진 사람들의 얼굴 모양은 다양하고 비슷한 연령과 크기의 영향을 받지 않은 사람들과 구별하기 어려울 수 있지만 블룸 증후군이 있는 영유아와 성인은 종종 머리와 얼굴이 뚜렷하게 좁지만 신체 비율은 정상입니다. 피하지방이 얇으면 코 및/또는 귀가 튀어나올 수 있습니다. 작은 머리 둘레에도 불구하고 대부분의 영향을 받은 사람들은 정상적인 지능을 가지고 있습니다. 모유 수유 어려움은 BSyn이 있는 신생아, 유아 및 어린 아이들에게 일반적입니다. BSyn이 있는 어린이는 종종 천천히 먹고, 식욕이 감소하며, 제한된 다양한 음식을 먹습니다. 일부 아기에게는 수유관이 삽입되어 있습니다. 이러한 중재에도 불구하고 체중 증가는 여전히 적었고 소아의 성장 호르몬 수치는 정상이었지만 정상적인 성장 범위 내에 있는 경우는 거의 없었습니다. 위식도 역류는 흔하며 섭식 문제를 일으킬 수 있습니다.피부 손상은 BSyn의 또 다른 특징입니다. 출생 및 유아기에는 피부가 정상으로 보이지만 나중에는 모세혈관확장증이라고 하는 확장된 작은 혈관이 코와 뺨, 때로는 손과 팔뚝에 붉은 "나비" 발진을 일으킬 수 있습니다. 피부는 햇빛에 매우 민감하며(광과민성), 이 발진은 일반적으로 생후 1년 또는 2년에 햇빛에 노출된 후 처음 나타납니다. 신체의 다른 부위에 비정상적인 갈색 또는 회색 피부 색소 침착(카페인 반점)이 나타날 수 있습니다. 남성 불임은 블룸 증후군이 있는 남성이 알 수 없는 이유로 정상적인 수의 정자를 생산할 수 없기 때문에 일반적입니다. BSyn 남성의 친자 확인 사례가 있습니다. 여성 불임은 월경이 비정상적으로 일찍 멈추기 때문에 블룸 증후군 여성에게도 흔합니다. 최소 한 번 이상 임신한 블룸 증후군 여성 11명 중 7명이 11명의 건강한 정상 크기 아기를 낳았습니다.BSyn을 가진 많은 사람들은 면역 결핍의 징후를 보일 수 있습니다. 결과적으로 영향을 받는 개인은 주로 귀 및 호흡기 감염과 같은 반복적인 감염을 경험할 수 있습니다. 또한 BSyn 환자의 약 10%에서 당뇨병이 발생합니다. 이 질병에 걸린 사람의 최소 50%는 결국 여러 유형의 암, 특히 백혈병 및 결장암과 같은 위장관암 중 하나에 걸릴 것입니다. 암의 크기와 위치는 일반 인구와 유사하지만 BSyn이 있는 사람들은 암 발병률이 더 높고 나이가 더 많습니다. Bloom Syndrome Registry에 등록된 283명 중 148명(52%)이 총 240개의 암에 걸렸습니다. 고형암은 전체 암의 66.3%, 백혈병/림프종은 33.6%를 차지했다. 고형암 중 대장암이 29건으로 가장 많았고 피부암(25건), 유방암, 구강인두암(각 24건)이 뒤를 이었다. 암 환자 3명 중 1명은 다발성 암으로 발전합니다. 블룸 증후군이 있는 사람들은 질병이 없는 사람들보다 암에 걸릴 확률이 150-300배 더 높은 것으로 보입니다. 블룸 증후군이 있는 대부분의 사람들은 평생 동안 암에 걸릴 위험이 높습니다.
블룸 증후군 원인
블룸 증후군은 상염색체 열성 방식으로 유전됩니다. 이것은 블룸 증후군을 가진 사람들이 BLM 유전자의 두 복사본에 돌연변이가 있음을 의미합니다. 각 부모에는 하나의 돌연변이 사본과 하나의 일반 사본이 있습니다. 질병을 유발하는 유전자는 염색체 위치 15q26.1에 매핑되었으며 BLM이라는 단백질을 만드는 역할을 합니다. BLMash라고 하는 단일 돌연변이는 Ashkenazi 유대인 사이에서 블룸 증후군 사례의 90% 이상을 담당합니다. 열성 유전 질환은 개인이 각 부모로부터 동일한 형질에 대해 동일한 비정상 유전자를 물려받을 때 발생합니다. 이것은 블룸 증후군의 영향을 받기 위해 한 사람이 그의 어머니로부터 돌연변이 유전자 사본 한 개와 아버지로부터 돌연변이 유전자 사본 한 개를 받는다는 것을 의미합니다. 임신할 때마다 두 부모 모두 질병 유발 유전자를 물려받고 영향을 받는 아이를 낳을 위험이 25%입니다. 임신할 때마다 부모와 같은 보균자를 가진 아이가 생길 위험은 50%입니다. 아이가 양쪽 부모로부터 정상 유전자를 받을 확률은 25%입니다. 위험은 남성과 여성 모두 동일합니다. 혈연관계의 부모는 혈연이 없는 부모보다 동일한 비정상 유전자를 가질 가능성이 더 높으며, 이는 열성 유전 질환이 있는 어린이의 위험을 증가시킵니다. 블룸 증후군은 유전학자들이 특히 관심을 갖는 장애입니다. 이는 이 질환을 앓고 있는 환자가 염색체가 매우 불안정하고 유전자 돌연변이가 빈번하기 때문입니다. 또한 염색체 재배열은 블룸 증후군 환자에서 정상보다 더 자주 그리고 더 쉽게 발생합니다. 블룸 증후군 연구에 참여하는 대부분의 임상의는 염색체 변이가 저신장과 암 감수성의 주요 원인이라고 믿습니다.BLM 유전자의 돌연변이로 인해 블룸 증후군에서 발생하는 염색체 재배열의 한 유형을 자매염색분체교환(SCE)이라고 합니다. 이것은 염색체 DNA의 일부가 쌍을 이루는(자매) 염색체 사이에서 교환된다는 것을 의미합니다. BSyn이 없는 사람들은 세포 분열(중기)당 평균 SCE 비율이 10 미만인 반면 BSyn이 있는 사람들은 중기당 평균 SCE 비율이 40-100이었습니다. 이전에는 블룸 증후군이 세포에서 높은 수준의 SCE를 경험하는 것으로 알려진 유일한 인간 유전 질환이었기 때문에 여러 SCE의 존재가 진단 지표였습니다. 그러나 SCE 분석만으로는 더 이상 BSyn의 진단을 확인하기에 충분하지 않습니다. 그 이후로 RMI1, RMI2 및 TOP3A 유전자에 두 가지 돌연변이가 있는 사람들에게서 증가된 SCE가 관찰되었습니다(Hudson et al 2016, Martin et al 2018). 그러나 분자유전학적 검사에서 하나의 BLM 돌연변이만 확인되고 RMI1, RMI2 또는 TOP3A에서 돌연변이가 발견되지 않는 경우 SCE 분석이 BSyn 진단에 도움이 될 수 있습니다. 블룸 증후군 환자에서 비정상적인 BLM 단백질은 RECQ 헬리카제입니다. 헬리카아제는 복제할 수 있도록 DNA의 이중 나선을 일시적으로 "풀기" 또는 "풀어줌"으로써 DNA 복제 및 복구를 돕습니다. 이 헬리카아제에 결함이 있으면 세포는 BSyn의 경우와 같이 오류를 효율적으로 감지하고 복구할 수 없습니다. 이는 세포의 수명 주기 동안 DNA 손상이 감지 및 복구되지 않고 세포가 계속 기능할 수 없음을 의미합니다. 세포가 죽거나 어떤 경우에는 손상된 세포가 비정상적인 방식으로 계속 자라서 암을 유발할 수 있습니다.
블룸 증후군 치료
블룸 증후군의 치료는 대증적이고 지지적입니다. Bloom 증후군 환자의 합병증 진단, 치료 및 모니터링을 위한 건강 감시 권장 사항이 발표되었습니다[Cunniff et al. 2018]. 피부암과 BSyn에서 흔히 볼 수 있는 전형적인 붉은 발진을 예방하려면 블룸 증후군 환자는 그늘을 찾고 특히 오전 10시에서 오후 4시 사이에 직사광선 노출을 제한해야 합니다. - 챙 모자와 자외선 차단 선글라스를 착용하고 SPF 30의 광범위한 자외선 차단제를 하루 두 번 또는 야외에서 2-3시간마다 바릅니다. 피부과 전문의의 연간 평가도 권장됩니다. 가족 구성원, 친구 및 교사가 비정상적으로 작은 크기가 암시하는 어린 나이보다 연대순으로 적절한 BSyn 환자와 참여하도록 권장합니다. 그럼에도 불구하고 BSyn이 있는 유아, 유아 및 미취학 아동은 긴밀한 발달 모니터링을 받고 조기 개입 서비스에 의뢰해야 합니다. 발달 지연이 있는 경우 물리 치료, 작업 치료 및 언어 치료가 도움이 될 수 있습니다. 학교 성과는 정기적으로 평가되어야 하며 학부모는 이용 가능한 교육 지원을 알고 있어야 합니다. BSyn이 있는 어린이에게 성장 호르몬을 투여하면 대부분의 사람들에게 지속적인 성장률 증가가 나타나지 않았지만 일부 사람들에게는 선형 성장이 개선되었습니다. 성장 호르몬은 치료가 종양 발병 위험을 증가시킨다는 우려로 인해 이 집단에서 주의해서 사용됩니다. 성장 호르몬을 사용하는 경우 성장 반응과 혈청 IGF-1 및 IGFBP-3 수치를 면밀히 모니터링해야 하며 치료 중 성장 속도가 증가하지 않는 한 투여를 중단해야 합니다.BSyn 인구에서 갑상선 기능 저하증의 발병률이 증가하기 때문에 T4 반사가 있는 혈청 TSH는 10세부터 매년 측정해야 합니다. 또한 최근 건강 감시 지침에서는 피로, 변비, 한랭 민감성 및 체중 증가를 포함한 갑상선 기능 저하증의 징후 및 증상에 대한 선별 검사 및 가정 교육을 권장합니다. 문제가 있는 섭식 행동 및 위장 증상 치료에 대한 더 많은 정보가 제공될 때까지 이러한 문제에 대한 표준 치료가 권장됩니다. 여기에는 위장병 전문의 또는 영양사와 상담하고, 고칼로리 식단을 사용하고, 역류 예방 조치를 시행하고, 역류 방지 약물을 사용하는 것이 포함될 수 있습니다. 보충 수유는 지방 축적을 증가시킬 수 있지만 반드시 선형 성장을 개선하지는 않습니다. BSyn 환자에서 이상지질혈증이 발견되었으므로 고지방 및/또는 고콜레스테롤 식이를 사용할 때는 주의해야 합니다. 10세부터 이상지질혈증을 진단하기 위해 매년 지질 검사를 받는 것이 권장됩니다. 이상지질혈증 환자는 식이 요법에 대한 표준 요법을 따르는 것이 좋습니다. 당뇨병은 BSyn 인구에서도 만연하므로 10세부터 매년 공복 혈당과 헤모글로빈 A1C를 측정해야 하며 환자, 가족 및 의사는 갈증 증가, 배뇨 증가, 배뇨 증가 및 체중 감소를 보고해야 합니다. 비신의 당뇨병 치료는 남들과 똑같습니다. 체액성 면역 결핍증이 있는 사람의 경우 매주 피하 감마 글로불린 또는 매월 정맥 주사가 도움이 될 수 있습니다. 기침 보조제, 진동 조끼, 매일 비강 세척을 사용하여 기관지확장증의 점액섬모를 제거할 수 있습니다. BSyn을 가진 개인이 재발성, 중증 또는 기회 감염을 경험하는 경우, 면역글로불린 수치, 백신에 대한 항체 반응, 정량적 B 및 T 림프구 수를 포함한 면역결핍 검사가 권장됩니다.의사는 특히 성인의 암 징후에 대해 성인에게 특별한 주의를 기울여야 합니다. 제안된 스크리닝이 시작되는 시기와 반복되는 빈도에 대한 일정이 발표되었습니다[Cunniff et al. 2018]. 그러나 이러한 권장 사항은 Bloom 증후군 레지스트리의 제한된 데이터와 전문가 의견을 기반으로 합니다. 현재 BSyn 환자의 결과에 대한 임상 시험이나 사례 대조 연구는 없습니다. 초기 단계에서 암 발병 위험이 비정상적으로 높기 때문에 대부분의 건강 감시 노력은 조기 발견 및 치료에 중점을 둡니다. 소아환자의 경우 최근 건강관리 감시지침에서는 Wilms 종양 및 혈뇨, 무통 복부 종괴 등의 징후 및 증상에 대한 선별검사를 권고하고 있으며 진단 후 8세까지 3개월마다 복부초음파검사를 시행하고 있다. 혈액암 감시는 예상치 못한 체중 감소 및 피로를 포함한 징후/증상의 인식에 크게 의존합니다. 또한, 백혈병 및 림프절병증을 관찰할 때 창백, 이상출혈, 점상출혈, 원인불명의 발열, 림프종이 땀에 흠뻑 젖는 등의 소견을 보인다. 대장암 검진은 10-12세에 시작하여 매년 대장 내시경 검사와 대변 면역화학 검사(FIT)를 6개월마다 실시합니다. 18세 이상의 영향을 받은 여성의 경우 유방암을 발견하기 위해 매년 유방 MRI를 촬영하는 것이 좋습니다.암을 치료할 때 BSyn 환자가 DNA 손상 화학 물질 및 이온화 방사선에 알레르기가 있는 경우 표준 암 치료 요법에 대한 수정이 종종 필요하며 여기에는 종종 용량 및 기간 감소가 포함됩니다. BSyn 환자는 일반적으로 표준 화학 요법 용량의 50% 이하에서 잘 견디며 이것이 더 나쁜 결과로 이어진다는 명확한 증거는 없습니다. 그러나 스테로이드 및 티로신 키나제 억제제와 같은 일부 화학요법 약물의 경우 체중만을 기준으로 한 투여가 적절할 수 있습니다. 이 치료법은 이상적인 복용량에 대한 정보가 없기 때문에 의사에게 특히 어렵습니다. 그러나 암 자체가 치료에 비정상적으로 반응하는 것처럼 보인다는 사실은 특별한 노력을 정당화합니다. 조혈모세포이식을 고려한다면 비골수이형성 이식이 다른 치료법보다 내약성이 더 좋을 수 있습니다. 또한 BMT 이전에 필요한 절제 요법은 BSyn 환자가 DNA 손상 인자에 민감하기 때문에 표준 프로토콜의 수정이 필요한 경우가 많습니다. 불임은 일반적인 문제이기 때문에 BSyn이 있는 남성은 정자 수와 운동성의 이상(무정자증, 불면증 또는 운동실조)을 평가하기 위해 정액 분석을 받을 수 있습니다. BSyn이 있는 여성은 조기 폐경의 징후를 관찰해야 하며 난자(달걀)를 냉동(동결 보존)하는 것을 고려할 수 있습니다. 보조 생식 기술(ART)은 자연 임신이 불가능한 경우에도 유용할 수 있지만 현재 이 인구 집단에서 ART에 대한 보고는 없습니다. 임신을 시도하는 사람은 누구나 불임 전문가와 상담하는 것을 고려해야 합니다. 블룸 증후군이 있는 개인과 그 가족에게 유전 상담이 권장됩니다. 고위험 부부에서 BLM 돌연변이가 확인되면 착상 전 및 산전 진단을 수행할 수 있습니다.
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