담즙산 합성 장애(BASD)는 담즙산 생성(합성)의 결함을 특징으로 하는 희귀 대사 장애 그룹입니다. 담즙산은 간에서 발견되는 화합물로, 담즙의 흐름과 배설을 촉진하고 내장이 지방과 지용성 비타민을 흡수하도록 돕는 등 신체에서 여러 역할을 수행합니다. 담즙산은 콜레스테롤로부터 형성되기 때문에 담즙산 합성은 신체에서 콜레스테롤을 분해 및 제거하는 주요 경로입니다(콜레스테롤 분해). 정상 또는 기능적 담즙산을 생성할 수 없는 경우 비정상적인 담즙산 및 신체에서 정상적으로 분해되는 기타 물질(중간 대사 산물)이 축적될 수 있습니다. 따라서 신체에 담즙산, 중간 대사 산물 및 콜레스테롤이 비정상적으로 축적되면 특정 기관 시스템이 손상될 수 있습니다. 전부는 아니지만 대부분의 BASD의 주요 증상은 간에서 담즙 흐름의 중단 또는 억제(담즙 정체) 및 지용성 비타민의 흡수 장애입니다. 진행성 신경계 질환과 같은 다른 증상은 간 질환이 없는 경우에도 일부 경우에 발생할 수 있습니다. 많은 경우에 징후나 증상은 출생 시 또는 신생아기에 나타납니다. 치료하지 않고 방치하면 더 심각한 형태의 이러한 질병이 결국 발병하여 간 흉터(간경변증) 및 간부전과 같은 생명을 위협하는 합병증을 유발할 수 있습니다. 이러한 질병의 대부분은 부족한 담즙산을 보충함으로써 성공적으로 치료할 수 있습니다(담즙산 대체 요법). BASD는 특정 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다.
담즙산 합성 장애 증상
연구자들은 특징적 또는 "핵심" 증상이 있는 잘 정의된 증후군을 식별할 수 있었지만 대부분의 담즙산 합성 장애는 완전히 이해되지 않았습니다. 소수의 확인된 사례, 대규모 임상 연구의 부족, 다른 유전자가 이러한 질병에 영향을 미칠 가능성을 포함한 여러 요인으로 인해 의사는 관련 증상과 예후를 완전히 이해하지 못했습니다. 따라서 영향을 받는 개인이 아래에 설명된 모든 증상을 경험하지 않을 수 있다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 부모는 자녀의 특정 사례, 관련 증상 및 전반적인 예후를 담당 의사 및 의료팀과 상의해야 합니다. 발병 연령, 특정 증상 및 진행 속도는 사람마다 다르며 특정 기저 결함에 부분적으로 의존합니다. BASD는 일반적으로 신생아나 영아에서 나타나지만 성인기에 발생하는 장애를 포함하여 나중에 발생하는 이 가벼운 장애도 존재합니다. 이러한 질병의 담즙 정체는 간내인데, 이는 간외 담관(간외)이 아니라 간 내의 담관 결함으로 인해 발생한다는 것을 의미합니다. 담즙정체의 특징은 피부, 점막 및 눈 흰자위의 황변(황달), 성장 장애 및 성장 지연을 포함할 수 있습니다. 간 비대(간비대) 및/또는 비장 비대(비장 비대)도 발생할 수 있습니다. 지속적이고 심한 가려움증(소양증)은 담즙정체를 유발하는 다른 장애에서 흔하지만 BASD가 있는 사람에게는 거의 발생하지 않습니다. 영향을 받은 개인은 또한 담즙 흐름 억제로 인해 설사, 대변의 과도한 지방(지방변), 창백하거나 점토색의 대변(무취 대변)을 경험할 수 있습니다. 담즙정체의 일부 증상은 지방, 지용성 비타민 및 기타 영양소(흡수 장애)를 적절하게 흡수하는 소화 시스템 능력의 손상으로 인해 발생합니다. 흡수 장애는 비타민 결핍을 유발할 수 있으며 구루병, 약한 뼈(비타민 D 결핍), 시력 문제(비타민 A 결핍), 협응 및 발달 지연(비타민 E 결핍), 혈전을 비롯한 다양한 증상을 유발할 수 있습니다. 쉽게 출혈 및 멍이 드는 문제(비타민 K 결핍)어떤 경우에는 후기 아동기 또는 성인기에 발생하는 진행성 신경 장애가 기술되었습니다. 진단되지 않은 간 질환으로 인한 비타민 E 결핍은 신경 장애를 유발할 수 있습니다. 다른 경우에는 신경계 장애의 원인이 다를 수 있습니다. 예를 들어, CTX에서 신경 장애는 콜레스테롤과 같은 지방 물질이 신경 세포와 뇌에 축적되거나 저장되어 발생합니다. 경우에 따라 간 이상이 치료 없이 진행되어 섬유증, 반흔조직(섬유증), 간의 반흔(간경변)과 같은 심각한 생명을 위협하는 합병증을 유발할 수 있으며, 주요 정맥(문맥) 고혈압) 간 . 고혈압), 비정상적인 체액 저류 및 복부 부종(복수). 결국 간질환이 진행되어 간부전으로 이어집니다. 3-β-하이드록시-DELTA-5-C27-스테로이드 산화환원효소 결핍 이 장애는 때때로 3HSD 결핍 또는 담즙산 합성 결핍이라고 합니다1. BASD의 가장 일반적인 형태로 간주됩니다. 질병의 임상적 표현은 매우 다양할 수 있습니다. 영향을 받는 개인은 일반적으로 유아기에 담즙정체 및 지용성 비타민의 흡수 장애(및 비타민 결핍으로 인한 다양한 이상)가 발생합니다. 치료하지 않고 방치하면 진행성 간 질환이 발생할 수 있습니다. 최근 몇 년 동안, 성인기의 특발성 담즙정체(지연성 간 질환)의 경우는 3-베타-탈수소효소 결핍에 기인한 것입니다. 그들 중 일부는 유아기에 황달을 앓았지만 개선되었고 말년까지 3-베타-탈수소효소 결핍으로 진단되지 않았습니다.DELTA4 3-OXOSTEROID 5BETA 환원효소 결핍 이 장애는 때때로 5β-리덕타제 결핍 또는 담즙산 합성 결핍이라고 합니다. 2. 이 질환의 임상 양상은 3β-디하이드로게나제 결핍증과 유사하지만 일반적으로 더 심각하며 치료하지 않고 방치할 경우 간경화 및 간부전으로 빠르게 진행될 수 있습니다. 5-베타-리덕타제 결핍은 신생아 담즙정체 또는 신생아 혈색소증에서 나타나는 간 질환과 유사하게 간부전으로 나타날 수 있습니다(자세한 내용은 희귀 질환 데이터베이스에서 "신생물성 혈색소증"을 검색어로 선택). 옥시스테롤 7-알파-수산화효소 결핍 이 장애는 때때로 담즙산 합성 결핍증이라고 합니다. 의학 문헌에 몇 가지 사례만 보고되었습니다. 영향을 받은 영아는 심각한 신생아 담즙정체, 혈액 응고 능력에 영향을 미치는 장애(응고 장애), 간비대, 그리고 치료하지 않고 방치할 경우 초기 단계의 간경변 및 간부전이 발생합니다. 연구자들은 질병의 심각성 때문에 대부분의 경우가 출생 전이나 출생 직후 사망할 것이라고 추측합니다.알파-메틸아실-COA 라세마제(AMACR) 결핍 이 장애는 때때로 2-메틸아실-CoA 라세마제 결핍 또는 담즙산 합성 결핍이라고 합니다. 4. 이 장애는 말초 신경병증과 관련된 감각운동 신경병증이 있는 성인 3명에서 처음 보고되었습니다. 중추신경계)는 통증과 온도 및 근육 협응에 대한 반응을 조절합니다. 감각운동 신경병증은 팔과 다리의 따끔거림 또는 따끔거림, 근육 약화, 균형 및 조정 문제와 같은 비정상적인 감각을 유발할 수 있습니다. 이 장애가 있는 성인은 감각운동 신경병증이 발생할 때까지 증상이 없거나(무증상), 어린 시절에 가벼운 간 질환이 있을 수 있습니다. 신경계 질환이 있는 무증상 성인이 경증인지 여부는 알려져 있지 않습니다. 진단되지 않은 간 질환으로 결국 지용성 비타민 결핍으로 이어져 신경학적 검사를 받게 됩니다. 이 장애는 심각한 지용성 비타민 결핍과 가벼운 담즙정체를 가진 영아에서도 보고되었습니다. 의학 문헌에 보고된 사례는 10건 미만입니다. 스테롤 27-하이드록실라제 결핍(뇌염성 근막염) 이 질병은 대뇌 건 황색종증(CTX)으로도 알려져 있습니다. CTX는 매우 가변적이며 광범위한 기저 이상과 관련이 있습니다. 초기에는 간질환과 무관한 비정상적 지방(지질) 축적의 신경학적 질환으로만 여겨졌다. CTX는 중증 또는 경증일 수 있는 유아기 담즙정체 간 질환을 나타낼 수 있으며, 나중에 신경 장애와 같은 질환의 다른 합병증이 발생할 수 있는 개인에서 자발적으로 해결될 수 있다는 것이 이제 알려져 있습니다. 드물게 CTX를 가진 사람들도 설사를 경험합니다. CTX에서 콜레스테롤 침착물은 신경 세포와 세포막에 축적되어 뇌, 척수, 힘줄, 수정체 및 동맥을 손상시킵니다. 영향을 받는 개인은 어린 시절에 백내장이 발생하고 청소년기에 힘줄의 양성 지방종(황색종)이 발생할 수 있습니다. 치료하지 않고 방치하면 진행성 신경학적 문제가 성인기로 발전할 수 있으며 마비, 운동실조 및 치매로 이어질 수 있습니다. 관상 동맥 심장 질환도 흔합니다. CTX의 성인 증상이 있는 많은 사람들은 유아기에 장기간 담즙정체성 황달을 경험합니다. NORD에는 CTX에 대한 개별 보고서가 있습니다. 자세한 내용은 희귀 질환 데이터베이스에서 검색어로 "xantomatosis brain xanthosis"를 선택하십시오. 콜레스테롤 삼수화물(THCA) COA 산화효소 결핍 이 형태는 여러 개인에게서 보고되었으며 일반적으로 3.5세에 발병하는 운동실조를 비롯한 신경학적 소견이 주로 특징입니다. 간 질환은 이 형태의 BSAD에서 기술되지 않았습니다. 아미드화 결함 담즙산 합성의 마지막 단계는 두 아미노산 글리신과 타우린의 접합(접합)을 포함합니다. 이 단계와 관련된 질병은 "글리신 및/또는 타우린에 결합할 수 없기 때문에 담즙산의 아미드화 결핍" 또는 더 단순하게는 아미드화 결함이라고 합니다. 이 하위 범주에서 두 가지 질병이 확인되었습니다.
담즙산 합성 장애 원인
담즙산 합성 장애는 특정 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 유전자는 신체의 많은 기능에서 중요한 역할을 하는 단백질을 생성하기 위한 지침을 제공합니다. 유전적 돌연변이가 발생하면 단백질 제품에 결함이 있거나 효과가 없거나 누락될 수 있습니다. 특정 단백질의 기능에 따라 이것은 신체의 많은 기관 시스템에 영향을 미칠 수 있습니다. 알려진 모든 BASD에서 이러한 돌연변이는 상염색체 열성 패턴으로 유전되는 것으로 생각됩니다. 열성 유전 질환은 개인이 각 부모로부터 동일한 형질에 대해 동일한 비정상 유전자를 물려받을 때 발생합니다. 사람이 하나의 정상 유전자와 하나의 질병 유전자를 받으면 그 사람은 질병의 보균자가 되지만 일반적으로 증상을 경험하지 않습니다. 임신할 때마다 양쪽 보인자 부모로부터 영향을 받은 아이에게 결함 유전자를 전달할 위험이 25%입니다. 임신할 때마다 부모와 같은 보균자를 가진 아이가 생길 위험은 50%입니다. 아이는 부모 모두로부터 정상적인 유전자와 그 특정 형질에 대한 정상적인 유전자를 가질 확률이 25%입니다. 위험은 남성과 여성 모두 동일합니다. 손상된 담즙산 합성은 불충분한 담즙산 합성, 특히 두 가지 주요 담즙산인 콜산과 케노데옥시콜산으로 인해 발생합니다. 주요 담즙산은 적어도 17개의 효소 단계를 포함하는 일련의 복잡한 화학 반응을 통해 간에서 합성됩니다. 이러한 반응은 주로 간세포라고 하는 특수 간 세포 내에서 발생합니다. 각 "단계"에는 효소라고 하는 해당하는 특수 단백질이 필요합니다. 담즙산 장애와 관련된 각 유전자는 특정 효소를 생성(암호화)합니다. 담즙산 효소를 코딩하는 유전자가 돌연변이되면 효소의 기능적 버전이 감소합니다. 이 과정에서 효소가 없거나 부족하면 담즙 생성이 감소하고 담즙산 합성이 손상될 수 있습니다.담즙산의 주요 기능 중 하나는 담즙의 흐름을 촉진하는 것입니다. 담즙산이 비정상적으로 형성되어 담즙 흐름이 불충분하거나 중단됩니다. 담즙은 간에서 생성됩니다. 담즙은 물, 특정 전하를 띤 미네랄(전해질) 및 담즙염, 인지질, 콜레스테롤, 헤모글로빈의 자연 분해 부산물인 주황색-노란색 색소(빌리루빈)를 포함한 기타 물질을 포함하는 액체입니다. 적혈구의. 담즙 흐름은 신체에서 두 가지 중요한 작업을 수행합니다. 즉, 식이 지방, 비타민 및 기타 영양소의 소화 및 흡수를 돕고 과도한 콜레스테롤, 빌리루빈, 노폐물 및 독소를 체내에서 제거하는 데 도움이 됩니다. 결과적으로 정상적인 담즙 흐름에 문제가 있으면 필수 영양소의 흡수가 잘 되지 않고 체내에 독성 물질이 축적되는 경우가 많습니다. 3-베타-하이드록시-델타-5-C27-스테로이드 산화환원효소 결핍은 16번 염색체의 짧은 팔(16p11.2)에 있는 HSD3B7 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 인간 세포의 핵에 존재하는 염색체는 각 개인의 유전 정보를 가지고 있습니다. 인간의 세포는 일반적으로 46개의 염색체를 가지고 있습니다. 인간 염색체 쌍은 1에서 22까지 번호가 매겨져 있으며 성염색체는 X와 Y로 지정됩니다. 남자는 X염색체 1개, Y염색체 1개, 여자는 X염색체 2개를 가지고 있습니다. 각 염색체에는 "p"라고 하는 짧은 팔과 "q"라고 하는 긴 팔이 있습니다. 염색체는 더 많은 번호가 매겨진 밴드로 세분화됩니다.
담즙산 합성 장애 치료
BASD의 치료는 각 개인에게 명백한 특정 증상을 기반으로 합니다. 치료에는 전문가 팀의 조정된 노력이 필요할 수 있습니다. 소아과 의사, 신경과 전문의, 간 전문의(간과 전문의), 영양사 및 기타 의료 전문가는 영향을 받은 어린이의 치료를 체계적이고 종합적으로 계획해야 할 수 있습니다. 영향을 받는 개인과 그 가족에게 유전 상담이 권장됩니다. 영향을 받은 많은 사람들은 신체를 결핍된 1차 담즙산으로 회복시켜 치료에 상당한 반응을 보입니다(담즙산 대체 요법). 이 요법은 두 가지 주요 담즙산인 콜린산 또는 케노데옥시콜린산 중 하나를 경구 투여합니다. 누락된 담즙산을 대체하면 일부 유형의 BASD에서 간 기능이 개선되거나 정상화되었습니다. 2015년 콜산은 단일 효소 결핍으로 인한 담즙산 합성 장애가 있는 어린이 및 성인과 젤위거 스펙트럼 장애를 포함한 퍼옥살레이트 장애 환자를 치료하는 최초의 치료제로 승인되었습니다. Cholbam은 Retohin Pharmaceuticals에서 판매합니다. 담즙산 대체 요법은 3-베타-하이드록시-델타-5-C27-스테로이드 산화환원효소 결핍증 환자의 치료에 유익한 것으로 나타났습니다. delta4-3-옥소스테로이드 5-베타-환원효소 결핍, 및 알파-메틸아실-CoA 라세마제 결핍. 대부분의 영향을 받는 개인은 몇 주 또는 몇 달 이내에 모든 간 기능의 교정을 경험합니다. 콜산은 아미드화 결핍에 결핍되지 않기 때문에 콜산 대체 요법은 사용되지 않습니다. 이 두 가지 상태 모두 건강 식품 매장에서 판매되는 Ox Bile이라고 하는 담즙산으로 치료할 수 있습니다. 이 제품은 건강 식품 매장이나 인터넷 출처를 통해 125mg 및 500mg 캡슐로 구입할 수 있습니다. 이 공식에는 약 75%의 글리코콜산이 포함되어 있습니다. 글리콜산은 아미노산 n-아실트랜스퍼라제 결핍증 환자의 치료에 효과적인 것으로 나타났습니다. 담즙산 대체 요법은 옥시스테롤 7-알파-하이드록실라제 결핍증의 치료에 효과가 없습니다. 우르소데옥시콜산은 상태를 악화시킵니다. 의학 문헌에 보고된 두 명의 영아는 간 이식으로 성공적으로 치료되었고 한 명의 영아는 케노데옥시콜산으로 성공적으로 치료되었습니다. 케노데옥시콜산과 콜산은 스테롤 27-하이드록실라제 결핍증(황색종) 환자를 치료하는 데 사용되었습니다. 이 요법은 영향을 받은 개인의 상당한 개선을 가져왔습니다. 간에서 콜레스테롤 생성(생합성)을 담당하는 효소인 HMG-CoA 환원효소를 억제하는 약물과 함께 사용할 때 가장 효과적인 경향이 있습니다. HMG-CoA 환원효소 억제제 치료가 저밀도 지단백(LDL) 콜레스테롤 수용체 활성을 증가시켜 콜레스테롤 흡수를 증가시키고 CTX를 악화시킬 수 있다는 우려가 있습니다. Ursodeoxycholic acid는 일부 BSAD 환자에게 단기적인 이점을 제공합니다. 그러나 근본적인 근본적인 결핍을 보상할 수 없고 궁극적으로 영향을 받는 개인이 비정상적인 담즙산과 독성 대사산물을 계속 발달시키기 때문에 장기적인 혜택은 제한적입니다. BASD의 치료는 또한 대증적이며 지지적입니다. 예를 들어, 비타민과 영양소의 보충 요법은 흡수 장애가 있는 사람들에게 필수적입니다. 이러한 치료에는 비타민 A, D, E 및 K 복원이 포함될 수 있습니다. 다른 치료 옵션에 반응하지 않는 개인은 결국 간 이식이 필요할 수 있습니다. 간 이식은 위험을 수반하며 수술 후 합병증을 유발할 수 있습니다. 간 이식 후, 영향을 받는 개인은 거부 반응을 방지하기 위해 면역 체계를 억제하기 위해 평생 약물을 복용해야 합니다.
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