Beckwith-Wiedemann 증후군(BWS)은 가장 흔한 과성장 및 암 감수성 장애입니다. BWS는 염색체 11p15.5의 변화로 인해 발생하며 사람마다 범위와 심각도가 다른 광범위한 증상과 신체적 징후가 특징입니다. 관련 특징으로는 평균 이상의 출생 체중(재태 연령에 비해 큼), 산후 성장 증가(할아버지), 큰 혀(할아버지), 특정 내부 장기의 비대(기관 비대) 및 복벽 결함(절제, 제대 탈장 또는 직장 근육)이 있습니다. ) ) 복부 귓바퀴). BWS에는 생후 첫 며칠 동안의 저혈당(신생아 저혈당증) 또는 이후 지속되는 저혈당(고인슐린혈증), 귓볼의 독특한 홈(귀주개 및 엽), 안면 기형 및 한쪽 기형이 포함될 수 있습니다. 가늘어짐(측면 과성장)으로 인한 비대는 불균형(비대칭) 성장, 특정 아동기 암, 가장 일반적으로 Wilms 종양(신장 종양) 및 간모세포종(간 종양)의 위험 증가로 이어집니다. Beckwith-Wiedemann 증후군은 임상 증상이 환자마다 다를 수 있기 때문에 최근 Beckwith-Wiedemann 가계로 재분류되었습니다. 변화는 BWS 환자의 약 80%에서 무작위로(가끔) 발생하는 것으로 보입니다. 가족 전염(유전 형태)은 BWS 환자의 약 5-10%에서 발생합니다. BWS 환자의 약 14%에서 진단의 원인이 알려져 있지 않습니다. BWS는 10,340명 중 적어도 1명에게 영향을 미칩니다. 연구원들은 BWS가 정상 상태에 영향을 미치는 다양한 이상에 의해 발생한다고 결정했습니다.
벡위드-비데만 증후군 증상
BWS의 표현형 특성이 사람마다 다르기 때문에 신체 검사 결과를 기반으로 하는 임상 진단과 유전자 검사를 기반으로 하는 분자 진단이 어려울 수 있습니다. 환자가 유전자 검사를 기반으로 BWS의 주요 영역에 변화가 있더라도 임상적으로 BWS의 명백한 신체적 특징이 많지 않을 수 있기 때문에 임상 및 분자 진단이 일치하지 않을 수 있습니다. 어떤 사람들은 경미하게 영향을 받을 수 있지만 다른 사람들은 더 심하게 영향을 받을 수 있습니다. 영향을 받는 개인은 나열된 모든 증상을 갖고 있지 않을 수 있습니다. 염색체 11p15.5의 변화로 인한 임상 증상의 스펙트럼은 Beckwith-Wiedemann 스펙트럼으로 재정의되었습니다. BWS의 특징적인 유전적 이상이 일부 세포 또는 신체 부위에서 발생할 수 있지만 다른 세포에서는 발생하지 않기 때문에 환자가 종종 모자이크이기 때문에 BWS 진단이 어려울 수 있습니다. 따라서 피부 생검이나 절제된 종양 또는 췌장 조직과 같은 여러 조직의 유전자 검사가 도움이 될 수 있습니다. BWS가 있는 일부 아기는 조산하지만 여전히 과체중(재태 연령에 비해 큼)이 있습니다. BWS가 있는 영아의 절반 이상이 재태 연령에서 체중의 97% 이상입니다. 과성장은 아동기 내내 지속될 수 있습니다(폭식증). 비정상적인 비대(측면 과성장)는 신체 또는 구조의 한쪽에 발생하여 비대칭 성장을 초래할 수 있습니다. 측면 과형성 또는 고립된 측면 과형성(ILO)은 이전에 반엽 또는 반엽 과형성으로 알려진 상태를 설명하는 데 사용되는 새로운 용어입니다. ILO는 신체의 비대칭 과성장으로 정의됩니다. ILO는 신체의 한쪽에만 국한되지 않으며 어느 부분이나 조직이 과도하게 자라는지 지정하지 않습니다. 예를 들어, 환자는 더 큰 왼쪽 팔과 더 큰 오른쪽 다리를 가질 수 있습니다.복벽 결손에는 배꼽 구멍이 포함될 수 있으며, 이로 인해 아기의 내장과 복부 일부가 체외에 남게 됩니다(종종 이소성이라고도 함). 장과 다른 기관은 막으로 덮여 있습니다. 덜 심각한 복부 결함에는 탯줄 근처 복벽의 비정상적인 구멍을 통한 장의 일부 탈출(제대 탈장) 또는 복벽의 왼쪽과 오른쪽 근육의 약화 및 분리(직장 이완)가 포함될 수 있습니다. 또한, 영향을 받는 개인의 내부 장기가 비정상적으로 비대해질 수 있습니다(기관 비대). 다음 기관 중 일부 또는 전체가 영향을 받을 수 있습니다: 간, 비장, 췌장, 신장 또는 부신. BWS가 있는 일부 신생아는 췌장의 과성장과 호르몬 인슐린의 과도한 분비로 인해 저혈당(신생아 저혈당 또는 고인슐린혈증)을 경험할 수 있습니다. 인슐린은 포도당이 세포로 들어가는 것을 촉진하여 혈당 수치를 조절하는 데 도움이 됩니다. BWS 관련 신생아 저혈당증이 있는 대부분의 영아는 경미하고 일시적인 증상을 보입니다. 그러나 적절한 검사와 적절한 치료가 없으면 신경학적 합병증이 발생할 수 있습니다. 선천성 고인슐린혈증은 지속적이고 심각한 저혈당증의 가장 흔한 원인입니다.BWS가 있는 사람들은 혀가 커져서(거대 회충증) 말하고, 먹고, 숨쉬는 것을 어렵게 만들 수 있습니다. 과대망상증 외에도 BWS는 두개골 및 얼굴(두개안면) 영역의 다른 이상을 특징으로 할 수 있습니다. 이러한 특징에는 귓볼의 독특한 슬릿 모양의 홈 또는 주름과 귀 뒤의 보조개(귀 주름 또는 구덩이), 돌출된 눈, 눈 및/또는 두개골의 상대적으로 덜 발달된 골강(안와 이형성증)이 포함됩니다. 후두 부위의 일부)는 편평하거나 붉은 색 또는 붉은 보라색 안면 표시를 가지고 태어날 수 있으며, 가장 일반적으로 눈꺼풀과 이마에 표시되며 비정상적인 작은 혈관 무리(단순 안면 점)로 구성됩니다. 이러한 징후는 일반적으로 생후 첫 해에 덜 명확해집니다. 편측성 과성장 환자의 경우 얼굴의 한쪽이 다른 쪽보다 크게 나타날 수 있습니다. BWS의 모자이크 특성으로 인해 일부 환자는 다색 눈을 갖습니다. 또한 이환된 일부 환자에서는 위, 아래 치아의 부적절한 접촉(말바이트) 및 하악의 비정상적인 돌출(하악 돌출)이 발생할 수 있으며, 이는 과대증에 이차적일 수 있습니다. BWS가 있는 개인은 비정상적으로 큰 신장(신성형술), 신장의 가장 안쪽 조직의 불충분한 발달(신수질 이형성증), 신장에 칼슘 침착물 형성(신석회화)을 비롯한 다양한 신장(신장) 이상을 일으킬 수 있습니다. . 가지다. , 신장 기능을 손상시킬 수 있습니다. 다른 이상에는 신장이 물과 나트륨을 재흡수하는 일련의 관 및 관의 복제(중복 수집 시스템), 일부 작은 관 및 수집 관의 확장(수질 해면성 신장), 작은 주머니의 존재(게실)가 있습니다. 신장에. 신장 결석은 BWS가 있는 청소년 및 성인에서 보고되었습니다.BWS가 있는 사람들은 특정 소아암의 위험이 증가할 수 있습니다. BWS 환자의 약 8%에서 배아 암종이 발생합니다. 가장 흔한 종양 유형은 Wilms 종양(신장 종양), 간모세포종(간 종양), 신경모세포종(신경 세포 종양), 횡문근육종(연조직 종양) 및 부신암(부신 종양)입니다. 처음 2년 동안 전체 암 위험이 가장 높았습니다. BWS의 많은 임상적 특징은 나이가 들면서 덜 뚜렷해지며 많은 성인이 성장하고 정상적으로 나타납니다. BWS는 장기간의 치료되지 않은 신생아 저혈당증, 극단적인 조산 또는 염색체 중복과 관련이 없는 한 신경학적(뇌) 발달에 영향을 미치지 않는 것으로 보입니다. 성인 환자는 이러한 임상적 특징과 관련된 의학적 문제를 일으키거나 어린 시절에 외과적 개입이 필요할 수 있습니다. 신장 문제 및 요통과 같은 BWS가 있는 성인의 대부분의 특징은 어린이 문제의 결과입니다. 그러나 성인의 BWS 특징과 어린이의 증상 사이의 관계를 확인하려면 더 많은 연구가 필요합니다.
벡위드-비데만 증후군 원인
유전학은 유전자에 대한 연구이고 후성 유전학은 해당 유전자가 어떻게 켜지거나 꺼지는(유전자 발현) 연구입니다. BWS는 11번 염색체(11p15.5)의 특정 영역 내에서 성장을 조절하는 유전자의 정상적인 발현에 영향을 미치는 다양한 이상으로 인해 발생합니다. 이 영역을 BWS 임계 구역이라고 합니다. BWS 환자의 약 80%는 증후군의 가족력이 없습니다. 이러한 개인에서 BWS는 종종 겉보기에 무작위로(가끔) 발생하는 후성 유전적 변화로 인해 발생합니다. 더 드물게 BWS는 부모로부터 유전(상속)되는 유전적 변화로 인해 발생합니다. 환자의 약 5-10%는 증후군의 가족력으로 인해 BWS가 있습니다. BWS 환자의 약 14%에서 진단의 원인이 알려져 있지 않습니다. 모든 사람은 각 유전자에 대해 두 개의 사본을 가지고 있습니다. 하나는 아버지에게서, 다른 하나는 어머니에게서 온 것입니다. 대부분의 사람들에서 두 유전자 모두 "켜져" 있거나 활성화되어 있습니다. 그러나 일부 유전자는 어느 부모에게서 왔는지에 따라 "꺼지거나" 우선적으로 침묵됩니다(게놈 각인이라고 하는 과정). 게놈 각인은 메틸화라고 하는 DNA의 표시에 의해 제어됩니다. 정상적인 발달을 위해서는 적절한 게놈 각인이 필요하며 11번 염색체에 결함이 있으면 BWS가 발생할 수 있습니다. 11번 염색체의 성장을 조절하는 각인된 유전자가 있는데, 이는 유전자가 어머니의 염색체나 아버지의 염색체 중 하나에서만 활성화되고 둘 다에서는 활성화되지 않는다는 것을 의미합니다.각인된 유전자는 함께 클러스터 또는 그룹화되는 경향이 있습니다. 염색체 11p15.5는 각인 중심 1과 2(IC1 및 IC2)라고 하는 두 개의 각인 클러스터 영역을 포함합니다. 여러 특정 각인 유전자가 이 지역에 있습니다. 이 두 영역의 부적절한 각인은 BWS의 발달에 역할을 하는 이들 영역 내에 위치한 유전자의 부적절한 발현을 초래합니다. 이러한 유전자에는 H19(성장 정지 신호를 보내는 유전자), IGF2(성장 정지 신호를 보내는 유전자), KCNQ10T1(LIT1) 및 CDKN1C(p57[KIP2])(성장 정지 신호를 보내는 유전자)가 포함됩니다. H19는 성장 억제에 역할을 하는 것으로 생각되는 긴 비암호화 RNA입니다. IGF2는 성장 인자입니다. KCNQ10T1은 비암호화 RNA이고 CDKN1C는 세포 주기 조절자이자 종양 억제 인자입니다. 연구자들은 부계에서 발현된 유전자가 성장을 촉진하는 반면, 모계에서 발현된 유전자는 종양 억제 유전자로 작용하거나 성장을 억제한다고 믿고 있다. 일반적으로 H19 및 CDKN1C는 모체 염색체에 발현되고 IGF2 및 KCNQ1OT1은 부계 염색체에 발현됩니다. BWS의 중요한 영역에서 불충분한 메틸화는 '성장' 및 '비성장' 신호전달의 불균형으로 이어져 과성장으로 이어질 수 있습니다.각인된 중심 1(IC1 GOM)의 메틸화 증가(과메틸화)는 BWS 환자의 약 5%에서 발생합니다. 그 결과 H19 발현이 감소하고 IGF2 발현이 증가했습니다. 각인 센터 2(IC2)는 KCNQ1 유전자에서 발견되는 화학적 스위치인 KvDMR과 관련이 있습니다. 각인 센터 2(IC2 LOM)의 KvDMR에서 메틸화 손실(저메틸화)은 BWS 환자의 약 50%에서 발생합니다. 이는 KCNQ10T1(긴 QT 인트론 전사체 1[LIT1])의 발현을 증가시키고 CDKN1C의 발현을 감소시킨다. 각인 오류는 UPD(uniparental disomy)라고 하는 염색체 이상으로 인해 발생할 수도 있습니다. UPD는 각 부모로부터 하나씩 대신에 한 부모로부터 두 개의 염색체 사본(또는 염색체의 일부)을 받을 때 발생합니다. BWS를 가진 사람들의 약 20%가 UPD를 가지고 있습니다. BWS에서 염색체 11의 두 사본은 모두 아버지로부터 온 것입니다(부계 단친 이염색체(pUPD)). 결과적으로, 이 영역은 과도하게 부계적으로 발현된 유전자(IGF2)와 모계에서 발현되는 유전자(H19, CDKN1C)가 과소하게 나타납니다. 수정 후(융합 후) 단일 부계가 발생하므로 재발 위험이 매우 낮습니다. Mosaic genome-wide paternal uniparental isoform(GWpUPD)은 pUPD로 인해 BWS의 약 10%에서 발생합니다(모든 BWS 환자의 약 2%). GWpUPD에서는 pUPD와 마찬가지로 11번 염색체뿐만 아니라 모든 염색체가 비정상 세포의 아버지로부터 유전됩니다. GWpUPD는 더 큰 종양 위험과 관련이 있습니다. GWpUPD의 중증도는 영향을 받는 세포의 수와 환자의 위치에 따라 다릅니다.CDKN1C 유전자의 비정상적인 변화(돌연변이)가 BWS를 가진 일부 개인에서 감지되었습니다. 유전자의 정상 발현의 부재 또는 "과소발현"은 질병을 일으키는 데 중요한 역할을 하는 것으로 생각됩니다. BWS 환자의 약 5%는 CDKN1C 유전자 돌연변이가 있는 것으로 밝혀졌습니다. 돌연변이는 상염색체 우성 형질로 유전되는데, 이는 돌연변이된 유전자의 한 카피만 질병을 유전하는 데 필요함을 의미합니다. 그러나 CDKN1C는 일반적으로 어머니에서만 발현되기 때문에 돌연변이가 어머니에서 자손으로 전달될 때(즉, BWS) 자손만 영향을 받습니다. BWS의 가족력이 있는 개인의 약 40%는 CDKN1C 유전자에 돌연변이를 가지고 있습니다. CDKN1C의 돌연변이는 모계 변경 없이 무작위로 발생할 수도 있습니다(새롭게 돌연변이). CDKN1C의 변화로 인한 BWS 환자는 돌연변이를 자녀에게 전달할 위험이 50%입니다. 연구에 따르면 염색체 11p15.5의 각인 중심 1(IC1)에 영향을 미치는 작은 결실(미세결실)이 일부 사람들의 가족성 BWS를 유발할 수 있습니다. 11p15.5와 관련된 삭제는 BWS 환자의 약 1-2%에서 나타납니다. KCNQ10T1(LIT1) 유전자의 미세결실은 일부 BWS 환자에서도 발견되었습니다. 이러한 미세결실은 모계로부터 유전될 때 BWS를 유발하는 것으로 보입니다. 이 질병은 부계에서 유전되는 경우 발생하지 않습니다. 아버지로부터 물려받은 염색체 11p15.5의 각인 중심 1(IC1)에 영향을 미치는 작은 중복(미세중복)이라도 BWS를 유발할 수 있습니다. 이러한 미세중복은 무작위로(de novo) 발생할 수도 있습니다. BWS 사례의 약 2-4%는 11p15.5 염색체 영역과 관련된 다양한 염색체 이상 때문입니다. 여기에는 염색체 역전 또는 재배열(전좌) 또는 추가 염색체 물질의 존재(중복)가 포함됩니다.
벡위드-비데만 증후군 치료
BWS에 대한 치료는 각 개인에게 명백한 특정 증상을 기반으로 합니다. 치료에는 전문가 팀의 조정된 노력이 필요할 수 있습니다. 유전학자, 소아과 의사, 성형 외과 의사, 내분비과 의사, 신장 전문의(신장과), 치열 교정 전문의(치과), 폐과 전문의(폐질환 전문의), 언어 병리학자, 소아 종양 전문의 및 기타 의료 전문가는 자녀의 치료를 체계적이고 종합적으로 계획해야 할 수도 있습니다. BWS가 있는 신생아의 경우 혈당 수치를 정기적으로 모니터링하여 저혈당증을 신속하게 감지하고 치료해야 합니다. 신생아 저혈당증은 일반적으로 경미하고 일시적이지만 관련 신경학적 합병증을 예방하려면 조기 발견과 치료가 중요합니다. 치료에는 정맥 포도당, 빈번한 모유 수유, 특정 약물(예: 디아족사이드 또는 옥트레오타이드) 및/또는 경우에 따라 외과적 개입이 포함될 수 있습니다. 제대 탈장이 있는 많은 아기에서 결함은 약 1세가 되면 저절로 사라질 수 있습니다. 제대 탈장이 점진적으로 커지거나 저절로 해결되지 않고(예: 3-4세 정도), 특정 합병증과 관련이 있는 경우가 아니면 수술은 일반적으로 필요하지 않습니다. 그러나 난족을 가진 신생아의 경우 종종 출생 직후 결함의 외과적 수리가 필요합니다.BWS와 관련된 다른 특성과 유사하게 과대망상증은 심각도가 다양할 수 있습니다. 과대망상증이 있는 사람들은 폐쇄성 수면 무호흡증, 섭식 장애, 언어 장애 및 근본적인 턱 발달 문제의 위험이 증가합니다. 과대망상증이 있는 사람들은 다학제 팀의 지원이 필요합니다. 필요한 경우 정형외과 의사 및 호흡기 전문의와의 상담과 함께 수유 평가 및 수면 검사를 시행해야 합니다. 거대 글로시아로 인한 섭식 곤란은 영양사 또는 영양사의 도움이 필요할 수 있습니다. 특수 유두를 사용하거나 일시적으로 비위관을 삽입하여 치료할 수 있습니다. 언어 장애는 언어 치료 지원이 필요할 수 있습니다. 호흡기 전문의는 거대한 광택이 사람의 호흡과 수면에 영향을 미치는 정도를 평가할 수 있습니다. 수면다원검사(수면 연구)는 폐쇄성 수면 무호흡증, 기도 폐쇄, 기도 저항, 심한 불포화, 수면 장애 호흡 및 코골이를 평가하는 데 사용할 수 있습니다. 지속적인 CPAP는 폐쇄성 수면 무호흡증이 있는 어린이를 지원하는 데 사용되는 방법입니다. 일부 환자는 호흡, 식사 또는 턱이나 거대설로 인한 치아 기형을 개선하기 위해 혀 축소 수술을 받을 수 있습니다. 과대망상증이 있는 사람들은 다학문 팀에서 면밀히 모니터링해야 합니다. 일부 환자는 호흡, 식사 또는 턱이나 거대설로 인한 치아 기형을 개선하기 위해 혀 축소 수술을 받을 수 있습니다. 과대망상증이 있는 사람들은 다학문 팀에서 면밀히 모니터링해야 합니다. 일부 환자는 호흡, 식사 또는 턱이나 거대설로 인한 치아 기형을 개선하기 위해 혀 축소 수술을 받을 수 있습니다. 과대망상증이 있는 사람들은 다학문 팀에서 면밀히 모니터링해야 합니다.일측성 과성장이 있는 환자의 경우 주기적인 정형외과적 평가가 권장됩니다. 사지가 심한 측면 과성장이 있는 일부 환자는 신발을 들어야 할 수 있으며 어떤 경우에는 외과적 교정이 필요할 수 있습니다. 또한 BWS가 있는 영유아 및 환자는 BWS와 관련된 특정 악성 종양(예: Wilms 종양, 간모세포종)의 조기 발견 및 치료를 위해 혈청 알파-태아 뿐만 아니라 정기적인 복부 및 신장 초음파 검사를 받아야 합니다. 단백질 수준이 권장됩니다. 알파태아단백(AFP)은 간에서 생성되는 단백질입니다. AFP 수치는 일반적으로 유아기에 감소합니다. 그러나 일부 종양(간모세포종)의 경우 AFP가 혈액에서 비정상적으로 상승할 수 있습니다. 시간 경과에 따른 AFP 수준의 추세는 BWS 환자에서 추적해야 하며 BWS가 있는 어린이의 정상적인 AFP 값은 결과를 해석하는 데 도움이 될 수 있습니다. 최근 소아에서 AFP 선별검사의 유용성에 대한 논의가 있었습니다. AFP는 간모세포종의 유용한 초기 지표인 것으로 나타났지만 일부 사람들은 일상적인 혈액 채취의 침습적 특성이 많은 가족에게 스트레스를 줄 수 있다고 믿습니다. 미국 가이드라인은 AFP 분석에 의해 BWS의 임상적 또는 분자적 진단을 받은 모든 환자를 선별한 후 전체 복부 초음파촬영(간모세포종 및 Wilms 종양 선별) 후 4세까지 매 3개월마다 신장 선별검사를 실시할 것을 권장합니다. .7세가 될 때까지 3개월마다 초음파촬영(Wilms 종양 선별). CDKN1C 돌연변이가 있는 환자의 경우 요검사를 통한 신경모세포종의 추가 스크리닝이 권장됩니다. 또한 GWpUPD로 인한 BWS 환자의 스크리닝은 7세 이상으로 연장될 수 있습니다.종양이 BWS와 관련된 경우 적절한 치료는 존재하는 특정 종양, 질병의 단계 및/또는 중증도 및/또는 기타 요인에 따라 다릅니다. 치료에는 수술(예: Wilms 종양에 대한 신장 보존 신장 절제술), 특정 화학 요법 약물의 사용(화학 요법), 방사선 요법 및/또는 기타 조치가 포함될 수 있습니다. (Wilms 종양에 대한 자세한 내용은 Rare Disease Database에서 검색어로 "Wilms"를 선택하십시오.) 심장, 위장 및 신장 이상이 있는 사람들은 특정 약물, 수술 또는 기타 의학적 개입이 필요할 수 있습니다. 이러한 환자는 적절한 전문의에게 의뢰해야 합니다. 유전 상담은 영향을 받는 개인과 그 가족을 도울 수 있습니다. 다른 치료법은 대증적이고 지지적입니다. BWS의 후기 합병증은 성인기까지 지속적인 추적 관찰이 필요할 수 있습니다. 성인에서 BWS의 기능과 관련 치료를 이해하려면 더 많은 연구가 필요합니다.
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